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新加坡国立大学陈小元教授和福州大学林立森教授Angew. Chem.:通过调节细胞膜不饱和度促进脂质过氧化进程来提高化学动力疗法

   日期:2023-01-31     作者:admin    浏览:59    评论:0    
核心提示:关键词:单原子催化剂,化学动力学,脂质过氧化,多不饱和脂肪酸,肿瘤治疗化学动力疗法 (chemodynamic ther

关键词:单原子催化剂,化学动力学,脂质过氧化,多不饱和脂肪酸,肿瘤治疗

化学动力疗法 (chemodynamic therapy, CDT) 是一种新兴的治疗策略,通过将细胞内过表达的过氧化氢转化为高毒性的羟基自由基 (hydroxyl radicals, •OH) 来抑制肿瘤生长。其中,脂质过氧化是 CDT 治疗中最具破坏性的过程之一。多不饱和脂肪酸 (Polyunsaturated fatty acids PUFAs) 是一类具有两个或多个碳碳双键的膜脂,与亚甲基相邻的双键的存在削弱了亚甲基碳 - 氢键,从而使氢更容易被抽提,因此 PUFAs 比饱和或单不饱和脂肪酸更容易受到活性氧引发的脂质过氧化影响,但目前还没有研究探讨细胞膜不饱和程度对 CDT 疗效的影响。

新加坡国立大学陈小元教授和福州大学林立森教授在 Angew. Chem. 》期刊上发表了题为 “Amplification of Lipid Peroxidation by Regulating Cell Membrane Unsaturation to Enhance Chemodynamic Therapy” 的文章( https://doi.org/10.1002/anie.202218407 )。为了进一步提高化学动力学疗法的疗效,该课题组报道了一种化学动力学纳米剂,通过调节细胞膜的不饱和度诱导脂质过氧化,进而实现了增强型的化学动力学疗法。 该纳米系统由红细胞膜 (erythrocyte membrane EM) 包被已负载齐墩果酸 (oleanolic acid OA) 的铁单原子催化剂( Fe single-atom catalyst Fe-SAC )组成。 OA@Fe-SAC@EM NPs 被肿瘤细胞摄取后,内源性过表达的 H 2 O 2 可自由穿过 EM 壳来参与 Fe-SAC 介导的催化反应。催化生成的 •OH 不仅启动 CDT 过程,还导致 EM 的破裂和随后的 OA 释放。释放的 OA 上调蛋白 - 酰基辅酶 a 合成酶长链家族成员 4 (Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4) 的表达来改变细胞膜的不饱和度,诱导脂质过氧化发生来增强 CDT 疗效。

1. OA@Fe-SAC@EM NPs 在增强抗肿瘤 CDT 中的应用。

2. Fe-SAC 纳米颗粒的合成示意图,形貌和结构表征。 (a) Fe-SAC 的合成步骤。 (b) S-N/Ni SAE TEM 图像。 (c)Fe-SAC EDX 映射图像。 (d)Fe-SAC HAADF-STEM (e) 原子重叠高斯函数拟合映射图像。 (f) Fe-SAC XANES 光谱和 (g) 傅里叶变换 EXAFS 光谱。 (h)Fe-SAC R 空间的 EXAFS 拟合光谱。 (i) Fe-SAC k 空间的 EXAFS 拟合光谱。( j Fe-SAC EXAFS 拟合光谱的小波变换图像。

3. Fe-SAC 的催化反应活性研究。 (a) Fe-SAC 在不同 pH 条件下催化 TMB UV-vis 光谱和照片。 (b) 硫酸钛比色法测定 Fe-SAC 介导的 H 2 O 2 降解。 (c) ESR 测定羟基自由基。 (d) OA@Fe-SAC@EM NPs TEM 图像。 (e) SDS-PAGE 蛋白分析。 I II III IV 分别为标记物 Fe-SAC EM OA@Fe-SAC@EM NPs (f) Fe-SAC@EM NPs Fe-SAC 催化 ABTS 的紫外 - 可见光谱。 (g) Fe-SAC@EM NPs 处理 ABTS 不同时间的紫外 - 可见光谱。 (h)H 2 O 2 处理 24 h OA@Fe-SAC@EM NPs TEM 图像。 (i) OA@Fe-SAC@EM NPs 中的 OA 在不同条件下的释放曲线。

4. OA@Fe-SAC@EM NPs 对肿瘤细胞产生的化学动力学毒性分析。 (a) OA Fe-SAC@EM NPs OA@Fe-SAC@EM NPs 处理 24 h MCF-7 细胞的活力。 (b) CCK-8 法测定 OA@Fe-SAC@EM NPs 对不同细胞活力的影响。 (c) 流式细胞术分析不同配方处理后 MCF-7 细胞的凋亡率。 (d) 死活细胞染色成像分析不同配方处理后 MCF-7 细胞。 (e) 不同处理 MCF-7 细胞后的 DCF 荧光

5. OA@Fe-SAC@EM NPs 产生化学动力学毒性的机理。 (a) 不同配方处理 24 h C11-BODIPY 581/589 染色 MCF-7 细胞的 CLSM 图像。 (b) 不同配方处理 24 h 后细胞内的 MDA 水平变化。 (c) 不同配方处理 MCF-7 细胞中 ACSL4( 绿色 ) actin ( 红色 ) CLSM 图像。 (d) Western blot 分析和 (e) 定量分析不同配方处理后 ACSL4 MCF-7 细胞中的表达。

6. OA@Fe-SAC@EM NPs 的抗肿瘤效果。 (a) 静脉注射 cy5.5 标记的 OA@Fe-SAC@EM NPs MCF-7 荷瘤小鼠的体内荧光图像。 (b) 静脉注射不同配方小鼠的肿瘤生长相对曲线。 (c) 治疗后 14 天各组小鼠肿瘤的平均体重和 (d) 照片。 (e) 治疗期间小鼠体重曲线。 (f) 各组肿瘤切片的 H&E 染色和 (g) TUNEL 染色。

作者简介:新加坡国立大学和福州大学联合培养博士后朱阳为该研究的第一作者,通讯作者为 新加坡国立大学陈小元教授和福州大学林立森教授。

陈小元 教授, 1999 年获美国爱达荷大学博士学位,随后于雪城大学和华盛顿大学圣路易分校开展博士后研究。 2002 年进入南加州大学放射学系任助理教授, 2004 年转入斯坦福大学, 2008 年升为副教授。 2009 年加入美国国立卫生研究院生物医学影像及医学工程所任终身资深研究员,分子影像及纳米医学实验室主任。现任新加坡国立大学杨潞龄医学院 / 工程学院终身 Nasrat Muzayyin 讲席教授。其科研方向主要涉及体外诊断、体内成像、基因 / 药物的纳米载体以及诊疗一体化。目前已发表 900 多篇同行评议论文和书籍章节 , 截至 2022 11 10 日, Google Scholar 的总引用量 >113,000 (H-index: 176) 。陈教授优秀的研究使其曾被选为 AIMBE Fellow 2017 )和 SNMMI Fellow 2020 ),获得 SNMMI Michael J Welch 奖( 2019 年)、 ACS Bioconjugate Chemistry Lecturer Award 2016 年)、 NIH 主任奖( 2014 年)、 NIBIB 导师奖( 2012 年)在内等多个荣誉。当前,陈教授还是美国华裔核医学与分子成像学会( CASNMMI )前任会长,美国核医学与分子成像学会( SNMMI )放射性药物科学理事会( RPSC )前任会长,美国华裔纳米医学与纳米生物技术学会( CASNN )前任会长。

林立森 教授:福州大学博士生导师,闽江学者特聘教授。围绕生物分析、分子影像、纳米医学等领域开展研究。在学术期刊上共发表 SCI 论文 40 余篇。近几年来,以第一作者或通讯作者在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., ACS Nano Adv. Funct. Mater. 等杂志上发表 SCI 论文 10 余篇,热点论文 1 篇,高被引论文 3 篇。

原文链接: Amplification of Lipid Peroxidation by Regulating Cell Membrane Unsaturation to Enhance Chemodynamic Therapy. Angew. Chem. 2023

Yang Zhu, Peng Gong, Jun Wang, Junjie Cheng, Wenyu Wang, Huilan Cai, Rujiang Ao, Hongwei Huang, Meili Yu, Lisen Lin*, and Xiaoyuan Chen*

DOI: 10.1002/anie.202218407

https://doi.org/10.1002/anie.202218407


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