药物研发，虚拟化合物库越大越好？

日期：2023-01-29 作者：admin 浏览：62 评论：0

核心提示：近三十年前，Bohacek及其同事从理论上推算了宇宙中可能存在超过 10 63 个类药分子[1]。这个数字太大，科学家

近三十年前，Bohacek及其同事从理论上推算了宇宙中可能存在超过 10 ⁶³ 个类药分子 ^[1] 。这个数字太大，科学家也无法将这些化合物一一枚举出来。随后，多个课题组还预估过更大或者更小的类药化学空间 ^[2-5] 。即使如此，科学家们一致认为，理化性质较好的且具有潜在生物活性的有机化合物分子的数量，还是要比用于早期药物研发的实体化合物库中化合物的数量高出许多个数量级，并且分子数量随分子质量的增加呈指数式增长 ^[3] 。一般用于药物研发的实体化合物库规模很少超过 1 0 ^6.5 个分子，且大多数经历漫长活性和理化性质优化的先导化合物或候选药物的结构与最初发现的苗头化合物（Hit）结构极为相似 ^[6] 。考虑到这种数量上的巨大差距，原则上说基于实体化合物库随机筛选的药物研发很难获得成功。但事实却非如此，一个有争议的解释是：这种筛选并非随机，而是偏向于蛋白质能够识别的分子，即，代谢物、天然产物和它们的模拟药物——业内称之为生物类似分子（bio-likes）。多年来广大药物研发机构和相关科研工作者一直致力于扩展用于新药筛选的化合物库规模，丰富这些化合物库的分子多样性，并最终通过筛选这些化合物库来促进发现更多结构新颖的苗头化合物。

近年来，随着按需合成化合物库（make-on-demand library）的出现，虚拟化合物库的规模呈现井喷式的增长，现已达到几十亿分子的规模。因为这样规模的化合物库无法被完全合成或是进行生物活性筛选，所以虚拟筛选技术成为了探索这一全新化学空间的唯一方法。整个虚拟化合物库会被筛选并通过打分函数评价优劣，接着仅合成和生物测试排名靠前的化合物。2019年，Jiankun Lyu等人第一次通过分子对接的方式针对AmpC β-内酰胺酶和 D ₄ 多巴胺受体分别筛选了9900万和1.38亿个按需合成化合物，发现了比传统小型化合物库活性好30至1000倍的全新配体分子（ Nature , 2019 , 566 , 224, 点击阅读详细）。随后，三个研究小组共发表了五篇论文 ^[7-11] ，都成功探索了这些按需合成虚拟化合物库在配体发现中的应用。在成功探索的同时，来自美国 加州大学旧金山分校 的研究者 Jiankun Lyu、Brian K. Shoichet 和 John J. Irwin 也好奇成功背后的原因。在他们近期在发表的 Nature Chemical Biology 文章中，着重对以下三个方面进行了探索：（1）新虚拟化合物库中的分子与生物类似分子之间的相似性如何随化合物库大小而改变？（2）随着化合物库规模的增长，我们是否能够发现可更好适配靶标的配体？（3）假阳性分子（artifacts）的数目如何随化合物库的增长而变化？

图1. 随着由传统虚拟筛选库（蓝色）转为按需合成型虚拟筛选库（橙色），生物类似偏好性（bio-like bias）明显减少。a，两个化合物库分子数量随生物类似分子相似性的分布。b，两个化合物库分子百分比随生物类似分子相似性的分布。c，从3个不同超大规模虚拟筛选项目中被优选合成并进行生物活性测试的分子数量随生物类似分子相似性的分布。从左到右依次为 D ₄ 多巴胺受体、AmpC β-内酰胺酶和 σ ₂ 受体。图片来源： Nat. Chem. Biol.

为了研究这些重要特征随化合物库规模的变化趋势，本文的作者首先比较了传统虚拟化合物库（in-stock library）和按需合成化合物库与生物类似分子之间相似性偏好的变化，随着化合物库规模从之前350万增长到32亿（886倍），该偏好性急剧地减少了19,000倍（图1b）。同时，他们对超过1000个通过5个超大规模虚拟筛选并最终进入合成测试环节的按需合成化合物与生物类似分子的相似性进行了分析，并发现它们之间的相似性偏好也很低（图1c）。这些分析结果都表明与化合物库与生物类似分子相似性偏好在决定是否能在该化合物库中找到生物活性分子（bioactive）起着很小的作用。这样的结论与该团队 ^[12] 和其他研究人员 ^[13] 之前主张的观点相矛盾，即若化合物库与生物类似分子之间相似性偏好更高，则会增加了筛选得到生物活性分子的概率。

图2. 虚拟筛选库规模的增加对分子对接表现的改进（前5000名分子对接得分的变化），从左到右依次为 D ₄ 多巴胺受体、AmpC β-内酰胺酶和 σ ₂ 受体。图片来源： Nat. Chem. Biol.

作者随后探索了化合物库规模增长相关的另一个重要方面：筛选越来越大的化合物库是否会帮助找到更好的配体。当用基于能量的对接打分作为指标评价配体适配靶标受体的好坏，他们发现化合物库规模的增长能帮助发现更好的配体（图2），尤其是最优对接打分与化合物库的大小呈对数线性增长。而且，至少在最大能模拟的化合物库规模上，该趋势并没有呈现饱和的迹象。

图3. 随着虚拟化合物库规模的增加，假阳性分子数量增加。a，前N（N = 100，1,000，10,000和100,000）对接分子中假阳性分子百分比的热图。左边两列的假阳性分子是从极值分布中取样的，右边两列的假阳性分子是从均匀分布中取样的。b，两种策略中选择的100个分子中假阳性分子的百分比。第一种策略（黑色柱状图）是只选择排名前100个分子，第二种策略（灰色柱状图）是从5个排名范围中均匀随机地选择100个分子。五个排名范围分别是前1-100名，前101-1,000名，前1,001-10,000名，前10,001-100,000名和前100,001-1,000,000名。从每个排名范围中随机抽取20个分子，重复进行了20次。图片来源： Nat. Chem. Biol.

随着化合物库规模的增加，罕见事件（欺骗分子对接打分函数并排名极为靠前的假阳性分子（artifacts））发生的次数也会增加。虽然导致这些假阳性分子的原因可能因靶点而异，但对它们出现的预期是一致的。所以本文作者通过数学建模的方式抽象模拟了假阳性分子随化合物库规模的变化，随着化合物库规模的增长，越来越多的假阳性分子挤占了高排名的位置（图3a）。文中还提出，通过分段式选取测试分子的方式来取代传统仅测试一系列最高排名分子的策略以降低实验测试集中出现假阳性分子的概率（图3b）。

综上所述， 在合理控制随化合物库规模增加而增加的假阳性分子的情况下，虚拟化合物库的急速扩张可以帮助更快找到更加适配靶标的配体分子 ，这将推动发现更多具有成药价值的小分子。 所以，在药物研发中，虚拟化合物库越大越好。

来自不列颠哥伦比亚大学的Artem Chekasov教授在同期的 Nature Chemical Biology 撰写了名为“The ‘Big Bang’ of the chemical universe”的评论文章对该文章给予高度评价。“本文提供了不少关于药物发现中使用超大化学库的实用且重要的见解”。 ^[14]

该论文第一作者是吕剑昆（Jiankun Lyu）博士，现为洛克菲勒大学助理教授并创立了计算分子发现实验室，实验室研究方向是超大规模虚拟筛技术的研发和应用。课题组组长近年来在 Nature、Science、Cell、Nature Chemical Biology、Nature Protocols 等期刊上发表多篇论文。欢迎具备编程能力并且具有理论计算化学、化学信息学、计算生物学，生物物理、结构生物学等相关专业背景的博士后和研究助理加盟。更多详情参见实验室网站https://lyulab.org。洛克菲勒大学是一所世界著名的生物医学教育研究中心，拥有26位科学家获得诺贝尔奖，坐落于纽约市曼哈顿上东区。申请者请提供简历、一页cover letter及推荐人信息到jlyu(at)rockefeller.edu（邮件地址请将(at)替换为@）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Modeling the expansion of virtual screening libraries

Jiankun Lyu, John J. Irwin & Brian K. Shoichet

Nat. Chem. Biol ., 2023 , DOI: 10.1038/s41589-022-01234-w

参考文献：

1 Bohacek, R. S., McMartin, C. & Guida, W. C. The art and practice of structure‐based drug design: A molecular modeling perspective. Medicinal Research Reviews 16 , 3-50, doi:doi:10.1002/(SICI)1098-1128(199601)16:1<3::AID-MED1>3.0.CO;2-6 (1996).

2 Ertl, P. Cheminformatics Analysis of Organic Substituents: Identification of the Most Common Substituents, Calculation of Substituent Properties, and Automatic Identification of Drug-like Bioisosteric Groups. Journal of Chemical Information and Computer Sciences 43 , 374-380, doi:10.1021/ci0255782 (2003).

3 Fink, T., Bruggesser, H. & Reymond, J. L. Virtual Exploration of the Small‐Molecule Chemical Universe below 160 Daltons. Angewandte Chemie International Edition 44 , 1504-1508, doi:doi:10.1002/anie.200462457 (2005).

4 Reymond, J.-L. The chemical space project. Accounts of Chemical Research 48 , 722-730 (2015).

5 Chevillard, F. & Kolb, P. SCUBIDOO: a large yet screenable and easily searchable database of computationally created chemical compounds optimized toward high likelihood of synthetic tractability. Journal of Chemical Information and Modeling 55 , 1824-1835 (2015).

6 Keserü, G. M. & Makara, G. M. The influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidates. Nature Reviews Drug Discovery 8 , 203, DOI: 10.1038/nrd2796 (2009).

7 Stein, R. M. et al. Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms. Nature 579 , 609-614 (2020).

8 Gorgulla, C. et al. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens. Nature 580 , 663-668 (2020).

9 Alon, A. et al. Structures of the σ ₂ receptor enable docking for bioactive ligand discovery. Nature 600 , 759-764 (2021).

10 Sadybekov, A. A. et al. Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds. Nature 601 , 452-459 (2022).

11 Fink, E. A. et al. Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor. Science 377 , eabn7065 (2022).

12 Hert, J., Irwin, J. J., Laggner, C., Keiser, M. J. & Shoichet, B. K. Quantifying biogenic bias in screening libraries. Nature Chemical Biology 5 , 479-483 (2009).

13 Koehn, F. E. & Carter, G. T. The evolving role of natural products in drug discovery. Nat. Rev. Drug Discovery 4 , 206-220 (2005).

14 Cherkasov, A. The ‘Big Bang’ of the chemical universe. Nature Chemical Biology , 2023, DOI: 10.1038/s41589-022-01233-x

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