紫杉醇的研究
张思楠1，张丽娜2*
（1. 佳木斯大学，佳木斯 黑龙江154007；2.大庆油田总医院，大庆 黑龙江163411）
摘要
紫杉醇（PTX）是一种天然产物抗癌药物。是一类二萜紫杉烷类药物的代表，紫杉烷类药物如今被用作针对多种癌症的最常见化疗剂。紫杉醇可以通过促进微管的形成和稳定性来抑制细胞周期G2/M期肿瘤细胞的分裂，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PTX用于治疗乳腺癌、肺癌和卵巢癌等多种癌症。纳米技术联合紫杉醇大大提高了复杂和致命疾病的治疗效果。本文主要综述了紫杉醇的基本化学信息、癌症中的应用以及联合纳米技术应用的展望。
【关键词】 紫杉醇；化疗耐药；卵巢癌；肺癌；乳腺癌；纳米技术
[作者简介]张思楠（1999-）女，黑龙江佳木斯人，硕士在读，主要研究方向：神经肿瘤发病机制、代谢性疾病研究
张丽娜* （1971-）女，黑龙江大庆人，博士，主要研究方向：神经肿瘤发病机制、代谢性疾病研究
【基金】2021年度黑龙江省自然科学基金联合引导项目LH2021H022《GPX8促进胶质母细胞瘤生长机制的研究》
Studies on paclitaxel
Si-nan Zhang1, Lina Zhang2 *
(1. Jiamusi University, Jiamusi heilongjiang 154007, China; 2. Daqing Oilfield General Hospital, Daqing Heilongjiang 16341, China
*Corresponding authors：Zhang Sinan author name Zhang Sinan, position student, e-mail: 1805991847@qq.com
Paclitaxel (PTX) is a natural product anticancer drug. Is representative of a class of diterpenoid taxanes, which are now used as the most common chemotherapy agent for many types of cancer. Paclitaxel inhibits the division of tumor cells in the G2/M phase of the cell cycle by promoting microtubule formation and stability, and PTX has been approved by the FDA for the treatment of a variety of cancers, including breast, lung and ovarian cancer. Nanotechnology combined with paclitaxel has greatly improved the effectiveness of treatment for complex and deadly diseases. In this paper, the basic chemical information of paclitaxel, its application in cancer and the prospect of combined nanotechnology are reviewed.
【 Key words 】 paclitaxel; Chemotherapy resistance; Ovarian cancer; Lung cancer; Breast cancer; Nanotechnology
引言
癌症作为一种威胁人类健康的严重疾病，在医学领域受到广泛关注。由于环境污染加剧、人口老龄化等问题，癌症的发病率和死亡率也在上升。根据世界卫生组织的数据，到 2030 年代，癌症患者总数将达到 7500 万。对于癌症的治疗，化疗仍然起着重要作用。紫杉醇被称为化疗药物，可以通过诱导细胞周期停滞和诱导有丝分裂灾难来抑制癌细胞的增殖。众所周知，紫杉醇可以诱导癌症中的多种细胞死亡。除了诱导有丝分裂期间发生的有丝分裂灾难外，紫杉醇已被证明可以诱导几种促细胞凋亡介质的表达。它还可以调节抗细胞凋亡介质的活性。自发现其抗肿瘤活性以来，紫杉醇已被用于治疗超过一百万患者，使其成为应用最广泛的抗肿瘤药物之一。如今已被用作肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一线化疗试剂之一[1]。
1.紫杉醇药物简介
紫杉醇是一种四环二萜类次级代谢物，最初是从太平洋红豆杉的树皮中分离出来的，现在主要来源于红豆杉属的植物。红豆杉属是紫杉科高大的常绿乔木或灌木。它是一种名贵的用材树种，具有园艺观赏价值和药用价值。紫杉醇被公认为世界上最有效的抗肿瘤药物之一，可有效治疗多种癌症，如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波西肉瘤、宫颈癌和胰腺癌[2]。该药物因其广谱抗肿瘤活性引起了人们的极大兴趣，该活性是通过阻止微管解聚并随后刺激M期细胞周期停滞和凋亡来介导。此外，据报道，PTX的化学治疗用途可以诱导活性氧的产生，增加过氧化氢的产生并刺激免疫系统对抗肿瘤。紫杉醇在调节癌细胞功能方面也起着重要作用，使癌细胞积累了大量的微管，微管的积累干扰细胞功能，特别是在防止有丝分裂方面，最终抑制癌细胞的生长[3]。
紫杉醇生物合成途径已基本阐明，从常见的二萜类前体香叶基香叶基二磷酸（GGPP）到紫杉醇本身约20个酶促步骤。这个复杂的过程可以分为三个部分：紫杉烷核心的来源和形成、紫杉烷核心骨架的修饰和β-苯丙烷酰辅酶A侧链的合成和紫杉醇的组装。然而紫杉醇却具有耐药性，有研究表明，紫杉醇的耐药性涉及多种机制，包括多重耐药性（MDR）蛋白的增加，以及血管内皮生长因子表达的改变，基质金属蛋白酶或微管相关蛋白。MDR发生在人类许多癌症的治疗过程中，包括结肠癌，乳腺癌和肾癌[4]。
由于癌症发病率的增加以及红豆杉属生长非常缓慢和低生产率的特性，紫杉醇的生产不足以满足持续增长的市场需求。因此，有必要继续研究以寻找从其他来源生产紫杉醇的天然替代方法。如今采用多种策略来提高紫杉醇的生产力，包括紫杉醇的化学合成、植物细胞培养代谢工程和产生紫杉醇的微生物[5]。然而，由于各种不利因素，这些策略尚未提供有效的工具来解决紫杉醇供需之间日益不平衡的问题。最近的研究工作重点是发现产生紫杉醇的内生真菌菌株，这些菌株能够产生紫杉醇作为细胞外代谢物。经证实，这些真菌分离株含有编码10-去乙酰基巴卡丁III-O-乙酰转移酶（DBAT）的基因，DBAT是紫杉醇生物合成所必需的前体[6]。因此，许多研究人员报道了从真菌中生产和表征紫杉醇，这是一种通过工业发酵的廉价生产方法，具有很强的生产前景。最近有报道称，许多内生真菌物种可以产生紫杉醇。目前，红豆杉植株的针叶是紫杉醇及其前体的两个主要来源之一，其他来源是红豆杉悬浮细胞培养物[7]。因此，寻找提高红豆杉针中紫杉醇产量的方法也是解决红豆杉供需失衡的可行途径。
2.紫杉醇在多种癌症中的应用
2.1卵巢癌
卵巢癌(EOC)是女性生殖器官最常见的3种恶性肿瘤之一，其死亡率在女性生殖系统恶性肿瘤中排名第一。卵巢癌的临床治疗以手术为主，辅以化疗和放疗。在化疗方案开始时，这些药物对80%以上的患者有效，但癌细胞对药物产生耐药性，癌症复发，导致卵巢癌患者的五年生存率为45%。此外，被诊断为终末期的癌症患者的存活率不到30%[8] 。
初次减瘤手术 （PDS）后在曲线下 5-6 （AUC） 和紫杉醇 175 mg/m 静脉注射卡铂2每3周3小时以上，持续6个周期是晚期EOC的标准治疗[9]。紫杉醇也作为二线药物用于挽救治疗，在复发后采用剂量强化方案。联合化疗在癌症治疗中已广泛应用于临床，与单药化疗相比，可提高疗效，降低耐药性。PTX 和卡铂 （CBP） 联合化疗是卵巢癌的一线癌症化疗方案。PTX 通过抑制导致细胞凋亡的微管的动态不稳定性在 G2/M 期诱导细胞周期停滞，而 CBP 通过与 DNA 反应形成交联 DN, A 来干扰 DNA 转录，从而触发细胞凋亡。两种药物在抑制卵巢癌生长方面发挥着不同的机制，从而通过触发不同的细胞凋亡信号通路和降低耐药性的潜力来产生协同抗肿瘤作用。然而像所有的化疗一样，PTX和CBP联合化疗也有严重的副作用和不良反应，如骨髓抑制、神经病变和肾毒性[10]。
在几项前瞻性 II 期试验中，单独使用紫杉醇每周一次被认为是铂类敏感和铂类耐药复发性上皮性卵巢癌的潜在有效药物，反应率在 20% 至 62% 之间。其中一些研究还证明了对紫杉醇耐药性卵巢癌的疗效，在治疗期间癌症进展或在 3 周紫杉醇 3 个月内复发的患者中，反应率为 25%[11]。最近，III 期试验已确定新辅助化疗 （NAC） 和间隔减瘤手术 （IDS） 是立即手术干预预期发病率过高或不太可能实现最佳减瘤术的晚期疾病患者的有效替代方案。建议将给药方案从 3 周调整为每周给药，称为每周一次基于紫杉醇的化疗和卡铂每 3 周 （ddPC） 的剂量密集给药，作为改善结局的一种方式 [12]。
除了铂类耐药外，癌细胞对紫杉醇的耐药性也显著影响着卵巢癌晚期复发患者的生存。基因表达水平的改变在紫杉醇耐药性的发展中也起着重要作用。因此，临床上迫切需要更有效、耐受性更好的化疗。
2.2肺癌
肺癌是一种常见的侵袭性癌症，在世界范围内发病率和死亡率都很高，每年导致超过170万人死亡。约80-85%的肺癌在病理上被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。PTX干扰微管动力学，是治疗晚期NSCLC的一线化疗药物。然而，随着治疗时间的延长，患者很容易对PTX产生耐药性，从而降低其疗效。目前常见的PTX耐药机制如下：（1）某些跨膜外排转运蛋白的过表达，如ABCB1和ABCC10;（2）微管稳定性的动态变化，如β-微管蛋白结合变化;（3）细胞凋亡相关蛋白的功能变化。然而，基于这些机制的治疗方法尚未达到承诺的疗效。除了紫杉醇治疗往往因耐药频率增加和药物靶点突变而变得无效外[13]，紫杉醇还具有剂量限制毒性，如神经毒性、血液学毒性或严重超敏反应，并且由于其水溶性低，还需要配制增溶剂。因此，需要新一代微管蛋白抑制剂为NSCLC和其他肿瘤类型的患者提供更有效的治疗，能克服紫杉醇耐药性的新一代微管蛋白抑制剂可能对紫杉烷类耐药肺癌产生很大影响。
有学者研究表明在卡铂和nab-紫杉醇的基础上加用阿替利珠单抗可增加完成治疗的中国、初治、IV 期、非鳞状、非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期[14]。鉴于局部晚期NSCLC的治疗目标应该是治愈，有研究结果表明，顺铂和nab-紫杉醇与胸部放疗（TRT）的联合治疗对75岁以下肾功能良好的患者来说是一种有希望的治疗选择[15]。因此，阐明NSCLC中紫杉醇耐药的机制，发现新的耐药靶点和治疗药物，并确定一种新的治疗方法，可以使紫杉醇耐药NSCLC细胞对紫杉醇敏感，从而使患者病情得到改善，同时增加生存期。
2.3乳腺癌
乳腺癌（BC）是女性中最常见的恶性疾病，也是其中癌症死亡的主要原因，并且仍然是一个全球性的公共卫生问题。紫杉醇和基于蒽环类药物的新辅助化疗广泛用于乳腺癌的治疗，但其敏感性仍难以预测临床应用。[16]。
紫杉烷类药物（如PTX）是预防和治疗乳腺癌转移的化疗基石。紫杉醇属于微管蛋白结合剂（TBAs），通过稳定微管对乳腺癌显示出很大的疗效，但耐药性大大限制了其临床应用。具体而言，紫杉醇与阿霉素联合用作辅助化疗药物，用于辅助淋巴结肿瘤受累的乳腺癌患者。常规紫杉醇或其白蛋白结合形式可用作蒽环类药物治疗后复发的乳腺癌患者的二线治疗[17]。杉醇和基于蒽环类药物的新辅助化疗广泛用于乳腺癌的治疗，在新辅助治疗中，紫杉烷类、烷基化剂和蒽环类药物化疗方案是潜在可手术乳腺癌的标准治疗方案。在烷基化辅/蒽环类药物方案中加入sb-紫杉烷可改善临床反应、延长无病生存期（DFS）和总生存期（OS）[18] 。并且，FDA接受并批准了口服紫杉醇在转移性乳腺癌患者中的使用。紫杉醇还用于治疗HER2过度表达与曲妥珠单抗单克隆抗体联合使用的乳腺癌患者[19]。
临床试验一致表明，与单独使用紫杉烷类药物相比，紫杉醇基础上加用贝伐珠单抗在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面具有显著益处。贝伐珠单抗联合紫杉醇在欧盟被批准作为HER2阴性转移性乳腺癌女性的一线治疗 。此外，该疗法也被纳入欧洲肿瘤内科学会和国家癌症综合网络指南的推荐治疗方案[20]。
3. 纳米技术联合紫杉醇
纳米医学在诊断、监测和治疗疾病中的应用代表了纳米技术和医学的整合，通过在靶位点保留治疗剂量，大大提高了复杂和致命疾病的治疗效果。并且纳米技术和纳米颗粒具有增加药物半衰期，降低毒性以及特异性和选择性递送的优势[21]。
紫杉醇是一种广谱抗癌药物，是目前最常用的化疗药物，主要用于各种实体瘤。然而，由于溶解度有限、稀释时重结晶和助溶剂诱导的毒性，其应用受到严重限制。应用适当的药物载体可以克服这些限制。为了减少紫杉醇相关的副作用并提高治疗效果，已经开发了基于纳米技术的PTX制剂，包括白蛋白结合紫杉醇、聚合物胶束配制紫杉醇、聚合物-紫杉醇偶联物、脂质体包封紫杉醇等。这些新型注射制剂的共同优点是它们基于纳米技术和不含Cremophor EL而开发[22]。此外，这些纳米制剂可以显著降低紫杉醇的毒性，大大提高其抗肿瘤效率。Lipusu是可注射PTX脂质体的制剂，由溶解在直径400 nm脂质体中的PTX组成，于2003年在中国被批准为乳腺癌的一线化疗药物。基于纳米技术的PTX制剂，包括PTX脂质体和注射用纳米颗粒，是我国广泛使用的化学治疗纳米药物。到目前为止，紫杉醇纳米制剂已在临床实践中有效地被用于治疗卵巢癌、肺癌和乳腺癌[23]。
4.总结与展望
在未来几十年里，与癌症的斗争可能会继续是人类的主要战斗之一。紫杉醇是最有效的抗癌药物之一，可用于治疗多种癌症。基于紫杉醇的耐药性及供需失衡，探索替代方法和提高紫杉醇产量变得至关重要。虽然我们在理解PTX途径方面已经取得了很大进展，但是肿瘤细胞对其产生抗性的机制尚不完全清楚，因此我们有必要继续开展该领域的研究来增加我们的知识，以提高紫杉醇以及其他已知抗癌剂的功效，同时也会有更多新的纳米技术应用以便于更好的治疗癌症。
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